在哺乳动物的大脑中，负责多个重要功能的皮层是如何形成的？过去，科学家们通过解剖大脑、观察神经细胞，分别提出了初级感觉皮层说、海马/梨状旧皮层说两大类假说。

如今，借助整合空间转录组学、磁共振成像与逆向神经示踪等多模态技术，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘赐融研究组和孙怡迪研究组、杭州华大生命科学研究院副研究员郝世杰、澳大利亚莫纳什大学教授马塞洛·罗萨（marcello rosa ）团队合作，在皮层中定位了两个起源相反、方向对立的“起始点”，有趣的是这两个“起始点”正好对应了初级感觉皮层和旧皮层。这一新发现意味着之前的两大假说各自道出了“真相”的一半，两者融合才是完整的“答案”。而两个“起始点”的细胞在发育过程中逐渐精细化，构成了一个连续的、覆盖全脑的“分子梯度轴”，并在交汇和平衡部分形成了负责高级认知功能的联合皮层。4月17日，相关论文登上了《科学》杂志。

两种假说之争

大脑皮层是哺乳动物负责感觉处理、运动控制及高级认知功能的核心结构。在灵长类漫长的进化历程中，大脑皮层经历了剧烈的表面积扩张，形成了高度多样化的功能区域。这一复杂的皮层组织究竟是如何构建的？

从大脑结构简单的哺乳动物刺猬到有着复杂大脑皮层的灵长类，大脑中都存在一个初级感觉皮层，负责管理视觉、触觉、听觉等功能。美国知名神经科学家乔·卡斯（jon h. kaas）在解剖几种原始哺乳动物大脑时发现，分管不同功能的初级感觉皮层紧紧靠在一起，而猕猴的初级感觉皮层之间却形成了前额叶、顶叶、颞叶等联合皮层。由此，他提出了‌“初级感觉皮层是皮层进化和发育的锚点”的假说，认为大脑皮层是从初级感觉皮层扩张到联合皮层。这也是之前学术界最广为人知且默认的皮层组织规律假说。

然而，并非所有科学家都认同这一假说。美国科学家德帕克·潘蒂亚（‌deepak n. pandya）在《cerebral cortex： architecture, connections, and the dual origin concept（大脑皮层：结构、连接和双重起源概念）》一书中提出了“双重起源”假说，认为皮层源于海马和梨状皮层两类古老的异皮层，通过渐进层状分化向外扩张，最终形成特化的六层皮层结构。

“我读潘蒂亚这本书时觉得非常有道理。”刘赐融解释说，“在原始动物体内，海马只有一层神经元，而内嗅皮层就有两层神经元，到了初级感觉皮层已经有了六层神经元结构。相对应的是，简单动物大脑可能用一个脑区来承担各种功能，而在高等动物的大脑则特化出一个个脑区来专门管理一个任务。”在刘赐融看来，最难能可贵的是潘蒂亚仅仅依靠猕猴细胞构筑的少量数据就提出了这个“漂亮”的假说，“是一位非常值得钦佩的科学家”。

有趣的是，这并非是刘赐融第一次与潘蒂亚“相遇”。在刘赐融开展白质图谱研究中，潘蒂亚撰写的另一本学术著作《fiber pathway of the brain（大脑的纤维通路）》给了他很大的帮助。“当时有关白质图谱的参考几乎是空白，直到我读到潘蒂亚的书，才发现他已经系统地树立了猕猴大脑连接模式，对于解答白质解剖学及其中存在的一些问题，再也没有比这本书更好的参考资料了。”2020年和2025年，刘赐融分别在《自然·神经科学》和《自然·方法》发表了脑白质纤维图谱的研究论文。

两个假说让刘赐融感到都有道理，也更加困惑。这促使他开起了寻觅“真相”之路。与两位假说提出人所能依赖的解剖观测不同，脑智中心和华大研究院的联合团队不仅已经在脑图谱构建方面取得了一系列突破性进展，还拥有高精度空间转录组技术和磁共振成像技术等一批新技术支撑。

揭开“复杂系统背后的本质规律”

研究团队选择“普通狨猴”（common marmoset）作为动物模型。这种小型猴的大脑保留了灵长类皮层的所有核心区域，但是表面相对光滑、沟回简单，是研究大脑皮层的较为理想模型。

其二维切片能够完整覆盖皮层各层结构，大幅降低了多模态数据重建与配准的复杂性。依托这一优势模型，利用stereo-seq高精度空间转录组技术，研究人员采集了覆盖全脑的空间转录组切片，并进行了精确的分层和细胞注释。随后，团队开发了三维重建框架、流线分析、多模态数据融合方法，在全皮层尺度上清晰地解析了基因、细胞与功能网络的对应关系。

依托这一高精度的全脑整合图谱，研究团队对细胞类型和基因表达的空间分布进行了深入分析。研究显示，皮层中的特异性基因和细胞类型并非随机分布，而是受控于一个全皮层尺度的“相反分子梯度”。其中，初级感觉梯度（pr）锚定于初级感觉皮层（包括初级视觉皮层、初级听觉皮层和初级躯体感觉皮层），向联合皮层方向逐渐减弱；异皮质梯度（al）锚定于边缘皮层/边缘旁皮层（包括内嗅皮层和梨状皮层），同样向联合皮层方向递减。

这两条梯度呈现显著的负相关，而联合皮层则位于这两条梯度的交汇区，表现出混合的分子特征。这种分子特征的对立在整个大脑皮层表面形成了一个连续的、覆盖全脑的“pr-al分子梯度轴”。该梯度轴不仅是灵长类大脑皮层细胞类型和基因表达空间分布的主导维度，该梯度在局部空间上的剧烈跃变也界定了皮层区域的解剖边界。进一步发育分析显示，pr-al分子梯度轴并非在成年期才突然出现，而是作为一种先天的“原始蓝图”，在出生时即已存在雏形。在出生后的发育过程中，该梯度经历了一个显著的“精细化”过程。随着大脑的发育，pr与al两极的分子特征差异显著增强，原本相对弥散的基因表达模式逐渐“锐化”，形成了成年期界限分明的分布格局。

这一系列发现统一了关于皮层起源的长期争论：“双起源假说”所强调的异皮质与“分子锚点假说”所强调的初级感觉皮层，实际上并非相互排斥的竞争理论，而是同一条组织轴线上方向相反、相互对抗的两个“对立锚点”。这两个梯度的相互作用共同构建了皮层的复杂蓝图，而那些负责高级认知功能的联合皮层，则恰好形成于这两个强烈分子梯度的交汇与平衡区域。

“我们通过跨尺度多模态整合，清理出大脑细胞、皮层、连接之间的纷繁关系。再透过这些越来越复杂的系统，寻找到蕴藏其中的本质规律。”刘赐融说，“这是脑科学研究的乐趣所在。”

分子梯度轴将给脑机接口带来新变化

融合两大假说的肩膀上的“pr-al分子梯度轴”，远非研究的终点。研究团队发现该分子梯度轴并非皮层独有，而是与丘脑的基因表达模式形成了“镜像”对应，并已知的丘脑-皮层投射拓扑结构相吻合。全脑分析则显示，作为皮层广泛投射靶点的背侧纹状体，也高度复刻了这一互斥梯度特征；相比之下，在杏仁核、小脑等与皮层连接相对较弱或间接的结构中，该梯度特征则显著减弱或消失。

基于梯度理论，研究团队还对狨猴全脑的15个功能网络进行了系统性解析。结果发现，默认模式网络在所有网络中处于最独特的地位——它恰好位于pr与al梯度的最大交汇区，并表现出最为复杂和异质的基因表达特征。更令人意外的是，尽管猕猴在亲缘关系上与人类更近，但人类听觉皮层的基因表达模式却与狨猴更为接近，呈现出一种独特的“趋同进化”特征。这种分子层面的相似性可能与两者共同具有的复杂社会性发声行为（如人类的语言交流和狨猴的社会性呼唤）密切相关。

这些发现确立了“pr-al分子梯度轴”作为灵长类大脑组织的“核心骨架”，为深入理解灵长类大脑的演化与组织规律奠定了理论基石。

“分子梯度轴还将对脑机接口带来新的变化。”刘赐融举例说，“目前脑机接口电极是根据功能脑区来埋置的，但梯度分布图提示我们有些功能脑区没有明显的边界，而是呈现连续梯度变化。这就像是人们通过行政手段来划分省市，实际上当地的山脉、河流等地形是无法割裂的。这要求我们对电极的埋置位置做更详细的研究。”

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作者：耿挺

上观号作者：上海科技